Epigenètica del CMV: latència i reactivació

Avui anem a parlar del control de l’activitat del CMV una volta ha infectat a les cèl·lules animals.

Els CMV en latència es troben en la seua majoria en el llinatge mieloide, és a dir, en les cèl·lules que trobem al torrent sanguini: eritròcits, plaquetes i cèl·lules del sistema immunitari, com els limfòcits, els monòcits i les cèl·lules dendrítiques.

Un fet curiós és que la reactivació del virus depén de la permissivitat i de l’estat de diferenciació de les diferents cèl·lules. Per exemple, els monòcits no són permissius, mentre que les cèl·lules dendrítiques sí ho són, de manera que aquestes últimes permeten la infecció molt més fàcilment. En quant a l’estat de diferenciació, cèl·lules infectades amb el CMV però encara indiferenciades, mantenen el genoma del virus sense que expresse gens del cicle lític, és a dir, sense expressar gens per a la seua activació. No obstant això, sí que s’han trobat altres productes gènics que semblen estar relacionats amb l’estat de latència per estar expressant-se contínuament sense reactivar el virus.

Una evidència de que, encara que latent, el virus continua tenint activitat al seu genoma, és que els esmentats transcrits han sigut trobats en anàlisis realitzats en persones seropositives sanes. S’especula que aquestos transcrits podrien estar inhibint l’expressió gènica del cicle lític, actuant com a inhibidors antisentit, però encara no s’ha pogut demostrar experimentalment, de manera que la seua funció roman sense estar clara. D’altra banda, s’ha vist que els transcrits de latència continuen estant presents una vegada s’ha iniciat el cicle lític, la qual cosa posa encara més en dubte les hipòtesis sobre la seua funció inhibidora.

Des del punt de vista supramolecular, també s’ha vist que l’estructura de la cromatina podria ser determinant en la repressió dels gens del cicle lític. Encara que continua sense estar clar fins a quin punt el genoma d’un virus pot imitar a l’estructura de la cromatina nuclear, si que s’ha vist que en molts casos els genomes dels herpesvirus, inclós el del CMV, s’associen amb les histones de la c’el·lula hoste de manera que modifiquen l’estructura organitzativa del seu propi genoma per a regular-ne la seua expressió. De fet, la pròpia estructura de les histones afecta al cicle infectiu del virus, ja que segons aquestes estiguen acetiladaes o no, metilades o no, l’expressió gènica serà una o una altra.

A les histones unides al genoma viral se’ls uneix, al seu torn, el MIEP (Major Intermediate-Early Promoter), promotor sintetitzat en les fases tempranes de la infecció. La seua activitat també està relacionada, doncs, amb la repressió dels gens de l’inici del cicle lític i, per tant, també juga un paper important en la reactivació. A la cromatina se sumen també altres enzims modificadors que podrien tindre un paper decisiu en la regulació del MIEP i, per tant, en el cicle infectiu del virus.

Aquestes hipòtesis s’han pogut desenvolupar gràcies a experiments en els quals es feia servir la immunoprecipitació de la cromatina. En aquestos s’ha pogut veure que en cèl·lules mieloides indiferenciades i no permissives (cèl·lules T2, monòcits de la sang perifèrics i cèl·lules CD34) el MIEP estava inactiu i preferentment associat a histones desacetilades. A més a més, quan la infecció es va portar a terme amb monòcits primaris i CD34, anàlisis similars varen mostrar que no només MIEP estava associat a cromatina hipoacetilada, sinó que a més estava associada amb la proteïna silenciadora HPI (Murphy et al., 2002; Reeves et al.,2005). Aquestes dades són consistents amb el silenciament transcripcional del MIEP degut a que les histones en forma desacetilada donen una  conformació tancada a la cromatina, impedint la transcripció dels gens del cicle lític al no poder accedir els enzims necessaris. De manera contrària, la infecció en cèl·lules diferenciades i permissives varen mostrar al MIEP en associació amb histones acetilades i sense associar amb la proteïne HPI, la qual cosa permitia l’accés dels enzims transcripcionals als genes del cicle lític, i provocava doncs, en últim terme, l’activació del cicle lític del CMV.

Espere que no haja sigut molt pesat. He tractat de resumir un tema prou complexe de manera que resultara el més entenible possible amb una lectura. Fins a la pròxima!

Aquesta entrada ha esta publicada en Sin categoría. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *


¡IMPORTANTE! Responde a la pregunta: ¿Cuál es el valor de 14 8 ?